骏字公庭，幼而奇伟。建兴四年，封霸城侯。十岁能属文，卓越不羁，而淫纵过度，常夜微行于邑里，国中化之，及统任，年十八。先是，愍帝使人黄门侍郎史淑在姑臧，左长史泛祎、右长史马谟等讽淑，令拜骏使持节、大都督、大将军、凉州牧、领护羌校尉西平公。赦其境内，置左右前后四率官，缮南宫。刘曜又使人拜骏凉州牧、凉王。
时辛晏兵于枹罕，骏宴群僚于闲豫堂。命窦涛等进讨辛晏。从事刘庆谏曰：“霸王不以喜怒兴师，不以干没取胜，必须天时人事，然后起也。辛晏父子安忍凶狂，其亡可待，奈何以饥年大举，猛寒攻城！昔周武回戈以须亡殷之期，曹公缓袁氏使自毙，何独殿下以旋兵为耻乎！”骏纳之。
遣参军王骘聘于刘曜，曜谓之曰：“贵州必欲追踪窦融，款诚和好，卿能保之乎？”骘曰：“不能。”曜侍中徐邈曰：“君来和同，而云不能，何也？”骘曰：“齐桓贯泽之盟，忧心兢兢，诸侯不召自至。葵丘之会，骄而矜诞，叛者九国。赵国之化，常如今日可也，若政教陵迟，尚未能察迩者之变，况鄙州乎！”曜顾谓左右曰：“此凉州高士，使乎得人。”礼而遣之。
太宁元年，骏犹称建兴十二年，骏亲耕藉田。寻承元帝崩问，骏大临三日。会有黄龙见于胥次之嘉泉，右长史氾祎言于骏曰：“案建兴之年，是少帝始起之号。帝以凶终，理应改易。朝廷越在江南，音问隔绝，宜因龙改号，以章休征。”不从。初，骏之立也，姑臧谣曰：“鸿从南来雀不惊，谁谓孤雏尾翅生，高举六翮凤皇鸣。”至是而复收河南之地。
咸和初，骏遣武威太守窦涛、金城太守张阆、武兴太守辛岩、扬烈将军宋辑等率众东会韩璞，攻讨秦州诸郡。曜遣其将刘胤来距，屯于狄道城。韩璞进度沃干岭。辛岩曰：“我握众数万，藉氐羌之锐，宜速战以灭之，不可以久，久则变生。”璞曰：“自夏末以来，太白犯月，辰星逆行，白虹贯日，皆变之大者，不可以轻动。轻动而不捷，为祸更深。吾将久而毙之。且曜与石勒相攻，胤亦不能久也。”积七十余日，军粮竭，遣辛岩督运于金城。胤闻之，大悦，谓其将士曰：“韩璞之众十倍于吾，羌胡皆叛，不为之用。吾粮廪将悬，难以持久。今虏分兵运粮，可谓天授吾也。若败辛岩，璞等自溃。彼众我寡，宜以死战。战而不捷，当无匹马得还，宜厉尔戈矛，竭汝智力。”众咸奋。于是率骑三千，袭岩于沃干岭，败之，璞军遂溃，死者二万余人。面缚归罪，骏曰：“孤之罪也，将军何辱！”皆赦之。胤乘胜追奔，济河，攻陷令居，入据振武，河西大震。骏遣皇甫该御之，赦其境内。
会刘曜东讨石生，长安空虚。大蒐讲武，将袭秦雍，理曹郎中索询谏曰：“曜虽东征，胤犹守本。险阻路遥，为主人甚易，胤若轻骑凭氐羌以距我省，则奔突难测；辍彼东合而逆战者，则寇我未已。顷年频出，戎马生郊，外有饥羸，内资虚耗，岂是殿下子物之谓邪！”骏曰：“每患忠言不献，面从背违，吾政教缺然而莫我匡者。卿尽辞规谏，深副孤之望也。”以羊酒礼之。
西域诸国献汗血马、火浣布、犎牛、孔雀、巨象及诸珍异二百余品。四域长史李柏请击叛将赵贞，为贞所败。议者以柏造谋致败，请诛之。骏曰：“吾每以汉世宗之杀王恢，不如秦穆之赦孟明。”竟以减死论，群心咸悦。骏观兵新乡，狩于北野，因讨轲没虏，破之。下令境中曰：“或鲧殛而禹兴，芮诛而缺进，唐帝所以殄洪灾，晋侯所以成五霸。法律犯死罪，期亲不得在朝。今尽听之，唯不宜内参宿卫耳。”于是刑清国富，群僚劝骏称凉王，领秦、凉二州牧，置公卿百官，如魏武、晋文故事。骏曰：“此非人臣所宜言也。敢有言此者，罪在不赦。”然境内皆称之为王。群僚又请骏立世子，骏不从。中坚将军宋辑言于骏曰：“礼急储君者，盖重宗庙之故。周成、汉昭立于繦褓，诚以国嗣不可旷，储宫当素定也。昔武王始有国，元王作储君。建兴之初，先王在位，殿下正名统，况今社稷弥崇，圣躬介立，大业遂殷，继贰阙然哉！臣窃以为国有累卵之危，而殿下以为安逾泰山，非所谓也。”骏纳之，遂立子重华为世子。
先是，骏遣傅颖假道于蜀，通表京师。李雄弗许。骏又遣治中从事张淳称藩于蜀，托以假道焉。雄大悦。雄又有憾于南氐杨初，淳因说曰：“南氐无状，屡为边害，宜先讨百顷，次平上珪。二国并势，席卷三秦，东清许洛，扫氛燕赵，拯二帝梓宫于平阳，反皇舆于洛邑，此英霸之举，千载一时。寡君所以遣下臣冒险通诚，不远万里者，以陛下义声远播，必能愍寡君勤王之志。天下之善一也，惟陛下图之。”雄怒，伪许之，将覆淳于东峡。蜀人桥赞密以告淳。淳言于雄曰：“寡君使小臣行无迹之地、通百蛮之域、万里表诚者，诚以陛下义矜戮力之臣，能成人之美节故也。若欲杀臣者，当显于都市，宣示众目，云凉州不忘旧义，通使琅邪，为表忠诚，假途于我，主圣臣明，发觉杀之。当令义声远著，天下畏威。今盗杀江中，威刑不显，何足以扬休烈，示天下也！”雄大惊曰：“安有此邪！当相放还河右耳。”雄司隶校尉景骞言于雄曰：“张淳壮士，宜留任之。”雄曰：“壮士岂为人留，且可以卿意观之。”骞谓淳曰：“卿体大，暑热，可且遣下吏，少住须凉。”淳曰：“寡君以皇舆幽辱，梓宫未反，天下之耻未雪，苍生之命倒悬，故遣淳来，表诚大国。所论事重，非下吏能传。若下吏所了者，则淳本亦不来，虽有火山汤海，无所辞难，岂寒暑之足避哉！”雄曰：“此人矫矫，不可得用也。”厚礼遣之。谓淳曰：“贵主英名盖世，土险兵盛，何不称帝，自娱一方？”淳曰：“寡君以乃祖乃父世济忠良，未能雪天人之大耻，解众庶之倒悬，日昃忘食，枕戈待旦。以琅邪中兴江东，故万里翼戴，将成桓文之事，何言自娱邪！”雄有惭色，曰：“我乃祖乃父亦是晋臣，往与六郡避难此都，为同盟所推，遂有今日。琅邪若能中兴大晋于中州者，亦当率众辅之。”淳还至龙鹤，募兵通表，后皆达京师，朝廷嘉之。
骏议欲严刑峻制，众咸以为宜。参军黄斌进曰：“臣未见其可。”骏问其故。斌曰：“夫法制所以经纶邦国，笃俗齐物，既立民行，不可洼隆也。若尊者犯令，则法不行矣。”骏屏机改容曰：“夫法唯上行，制无高下。且微黄君，吾不闻过矣。黄君可谓忠之至也。”于坐擢为敦煌太守。骏有计略，于是厉操改节，勤修庶政，总御文武，咸得其用，远近嘉咏，号曰积贤君。自轨据凉州，属天下之乱，所在征伐，军无宁岁。至骏，境内渐平。又使其将杨宣率众越流沙，伐龟兹、鄯善，于是西域并降。鄯善王元孟献女，号曰美人，立宾遐观以处之。焉耆前部、于阗王并遣使贡方物。得玉玺于河，其文曰“执万国，建无极。”
时骏尽有陇西之地，士马强盛，虽称臣于晋，而不行中兴正朔。舞六佾，建豹尾，所置官僚府寺拟于王者，而微异其名。又分州西界三郡置沙州，东界六郡置河州。二府官僚莫不称臣。又于姑臧城南筑城，起谦光殿，画以五色，饰以金玉，穷尽珍巧。殿之四面各起一殿，东曰宜阳青殿，以春三月居之，章服器物皆依方色；南曰朱阳赤殿，夏三月居之；西曰政刑白殿，秋三月居之；北曰玄武黑殿，冬三月居之。其傍皆有直省内官寺署，一同方色。及末年，任所游处，不复依四时而居。
咸和初，惧为刘曜所逼，使将军宋辑、魏纂将徙陇西南安人二千余家于姑臧，使聘于李雄，修邻好。及曜工攻枹罕，护军辛晏告急，骏使韩璞、辛岩率步骑二万击之，战于临洮，大为曜军所败，璞等退走，追至令居，骏遂失河南之地。初，戊己校尉赵贞不附于骏，至是，骏击擒之，以其地为高昌郡。及石勒杀刘曜，骏因长安乱，复收河南地，至于狄道，置武卫、石门、候和、漒川、甘松五屯护军，与勒分境。勒遣使拜骏官爵，骏不受，留其使。后惧勒强，遣使称臣于勒，兼贡方物，遣其使归。
骏境内尝大饥，谷价踊贵，市长谭详请出仓谷与百姓，秋收三倍征之。从事阴据谏曰：“昔西门豹宰邺，积之于人；解扁莅东封之邑，计三倍。文侯以豹有罪而可赏，扁有功而可罚。今详欲因人之饥，以要三倍，反裘伤皮，未足喻之。”骏纳之。
初，建兴中，敦煌计吏耿访到长安，既而遇贼，不得反，奔汉中，因东渡江，以太兴二年至京都，屡上书，以本州未知中兴，宜遣大使，乞为乡导。时连有内难，许而未行。至是，始以访守治书御史，拜骏镇西大将军，校尉、刺史、公如故，选西方人陇西贾陵等十二人配之。访停梁州七年，以驿道不通，召还。访以诏书付贾陵，托为贾客。到长安，不敢进，以咸和八年始达凉州。骏受诏，遣部曲督王丰等报谢，并遣陵归，上疏称臣，而不奉正朔，犹称建兴二十一年。九年，复使访随丰等赍印板进骏大将军。自是每岁使命不绝。后骏遣参军麹护上疏曰：
东西隔塞，逾历年载，夙承圣德，心系本朝。而江吴寂蔑，余波莫及，虽肆力修涂，同盟靡恤。奉诏之日，悲喜交并，天恩光被，褒崇辉渥，即以臣为大将军、都督陕西雍秦凉州诸军事。休宠振赫，万里怀戴，嘉命显至，衔感屏营。伏惟陛下天挺岐嶷，堂构晋室，遭家不造，播幸吴楚，宗庙有《黍离》之哀，园陵有殄废之痛，普天咨嗟，含气悲伤。臣专命一方，职在斧钺，遐域僻陋，势极秦陇。勒雄既死，人怀反正，谓季龙、李期之命曾不崇朝，而皆篡继凶逆，鸱目有年。东西辽旷，声援不接，遂使桃虫鼓翼，四夷喧哗，向义之徒更思背诞，铅刀有干将之志，萤烛希日月之光。是以臣前章恳切，欲齐力时讨。而陛下雍容江表，坐观祸败，怀目前之安，替四祖之业，驰檄布告，徒设空文，臣所以宵吟荒漠，痛心长路者也。且兆庶离主，渐冉经世，先老消落，后生靡识，忠良受枭悬之罚，群凶贪纵横之利，怀君恋故，日月告流。虽时有尚义之士，畏逼首领，哀叹穷庐。臣闻少康中兴，由于一旅，光武嗣汉，众不盈百，祀夏配天，不失旧物，况以荆扬栗悍，臣州突骑，吞噬遗羯，在于掌握哉！愿陛下敷弘臣虑，永念先绩，敕司空鉴、征西亮等泛舟江沔，使首尾俱至也。
自后骏遣使多为季龙所获，不达。后骏又遣护羌参军陈宇、从事徐虓、华驭等至京师，征西大将军亮上疏言陈宇等冒险远至，宜蒙铨叙，诏除寓西平相，虓等为县令。永和元年，以世子重华为五官中郎将、凉州刺史。酒泉太守马岌上言：“酒泉南山，即昆仑之体也。周穆王见西王母，乐而忘归，即谓此山。此山有石室玉堂，珠玑镂饰，焕若神宫。宜立西王母祠，以裨朝廷无疆之福。”骏从之。骏在位二十二年卒，时年四十，私谥曰文公，穆帝追谥曰忠成公。